Ce feuilleton met en scène un ingénieur en génie civil très intelligent, appelé Michael Scofield. Il braque délibérément une banque dans l'intention d'être condamné et incarcéré dans la prison d'État de Fox River, où son frère est condamné à mort à tort pour le meurtre du frère de la vice-présidente des États-Unis. Avant d'entrer en prison, il se fait tatouer le plan des lieux sur le torse, les bras et le dos, pour aider son frère à s'évader avant son exécution. Mais au fil des épisodes, les complications viennent perturber le plan d'évasion.