Né à Londres de parents nigériens, Adewale Akinnuoye-Agbaje grandit dans la capitale anglaise et obtient une maîtrise de droit. Il s'oriente d'abord vers une carrière de mannequin à Milan avant de s'envoler vers Los Angeles pour y devenir acteur.

Il débute au cinéma dans Congo (1995), et côtoie par la suite de grands noms, comme Jean-Claude Van Damme dans Légionnaire (1998), Brendan Fraser dans Le Retour de la momie (2001), ou encore Matt Damon dans La Mémoire dans la peau (2001).

Le grand public le découvre vraiment en 1997 dans la série Oz où il joue un prisonnier pendant quatre saisons. En 2005, J.J. Abrams lui offre un rôle régulier dans la 2ème saison de sa série à succès Lost, les disparus